研究團隊揭開胰腺癌躲避自我消化的謎團

近日，《自然—細胞生物學》刊發了中國醫學科學院基礎醫學研究所黃波研究員團隊的一項科研成果，揭開了胰腺癌躲避自我消化的謎團。

胰腺導管腺癌(PDAC)是最主要的胰腺癌類型，其發生被認為由炎癥所造成。然而，胰腺癌發生初期的炎癥成因并不清楚。胰腺細小腺管堵塞促使胰酶從腺管溢出，消化周圍自身組織，進而引發炎癥，臨床急性胰腺炎即是明證，但這引出有關胰腺癌發生的一個關鍵性問題——極早期的胰腺癌細胞堵塞胰液腺管后，為什么沒有被胰酶所消化?

研究發現，作為一類自殺蛋白的gasdermin E(GSDME)分子，通常不在腫瘤細胞內表達，而PDAC細胞卻高表達GSDME。更為意外的是，GSDME敲除的胰腺癌細胞能夠在小鼠皮下生長腫瘤，但在胰臟原位卻不長腫瘤。與皮下腫瘤生長不同，胰臟中快速增殖的腫瘤細胞堵塞或破壞了原本排列有序的腺管，腺管中溢出的胰酶會消化周圍包括腫瘤細胞在內的各種細胞。

在這種充滿胰酶的環境中，只有能夠抵御胰酶消化的腫瘤細胞才能存活生長，該研究發現，正是GSDME幫助胰腺癌抵御了胰酶的消化。進一步研究揭示，GSDME并不直接發揮對胰腺癌細胞的保護，而是通過協助一種被稱為Y-box binding protein-1(YBX1)的蛋白分子進入細胞核，促進胰腺癌細胞大量生成黏蛋白，覆蓋在細胞表面，其黏性極強，能夠黏住胰酶，從而避免胰酶對癌細胞的消化。

黃波表示，該研究揭示了GSDME是免疫打孔蛋白能夠介導細胞死亡，胰腺癌細胞卻利用它為自身服務，模糊了免疫和非免疫界限;高度纖維化是胰腺癌的典型特征，癌結節阻塞胰腺管腔，胰酶對自身組織消化所引發慢性炎癥，可能是纖維化發生、發展的關鍵因素;激活GSDME的打孔活性或阻斷胰酶抵抗的通路是胰腺癌潛在的治療策略。

據悉，該研究得到了國家自然科學基金、科技部重點研發項目和中國醫學科學院醫學與健康科技創新工程項目的支持。論文的通訊作者為黃波，該研究所助理研究員呂家迪、副研究員劉玉英和博士研究生莫斯棋為共同第一作者。(作者：張思瑋)

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