美FDA對細胞及基因療法加快審批，促抗癌新法上市

中國CAR-T臨床研究數量已高居全球第一，但目前尚未有任何療法獲批上市。

作為癌癥治療的新選擇，細胞和基因療法受到越來越多的關注和期待。美國FDA(Food and Drug Administration，食品藥品監督管理局)年前表示，將開啟審批快車道，讓更多細胞及基因療法獲批上市。

天價藥，有特效?2017年，美國FDA相繼批準諾華公司(Novartis)的Kymriah、風箏制藥(Kite Pharma，現已被吉利德收購)的Yescarta以及Spark公司的Luxturna上市。Kymriah和Yescarta是兩款用于治療血液瘤體的CAR-T療法，而Luxturna是美國首款矯正基因缺陷的藥物。

這兩款CAR-T療法及一款基因缺陷藥物都是“天價”：一個療程需花費三四十萬美金，折合人民幣二三百萬元。

CAR-T，全稱Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，是一種細胞免疫治療方法，在體外對來自患者的T細胞進行改造，使其能夠特異識別腫瘤細胞表面靶點的受體——嵌合抗原受體(CAR)，然后再回輸到患者體內發揮抗腫瘤作用。在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治療上有著顯著的療效，被認為是最有前景的腫瘤治療方式之一。

去年4月，美國醫療保險與醫療服務中心(CMS)同意將CAR-T治療費用納入醫保。CMS將通過醫療保險為某些殘障人士、晚期腎癌患者或65歲以上患者支付近80%的醫療費用(患者承擔20%左右的治療費用)。

具體來說，CMS對接受吉利德CAR-T治療的患者支付上限為40萬美元、為接受諾華CAR-T治療支付上限為50萬美元的醫療保險。

不過，吉利德和諾華想要拿到CMS的醫保費用，有一個前提條件，即“患者在接受治療的一個月內要有療效反應”，這便是美國首創的“基于結果(outcomes-based)”的醫保付費模式。而實際臨床中，有很多患者在接受三個月的治療后仍無反應。

但這并不影響藥企、資本對于CAR-T的熱情追逐。

去年Science雜志發表的另一篇名為《CAR-T cell immunotherapy for human cancer(針對癌癥的CAR-T及細胞免疫療法)》的綜述文章顯示，中國CAR-T臨床研究的數量高居全球第一，超越了整個北美地區，并遠遠超過歐洲。

自 2012 年中國首次在 clinicaltrial.gov 上登記 CAR-T 細胞臨床試驗以來,中國每年新注冊的 CAR-T 項目以數倍的速度爆發式增長。目前中國在 clinicaltrial.gov 上登記的 CAR-T 項目超過 120 項，超過美國成為世界上 CAR-T 細胞臨床試驗注冊數量最多的國家。其中三成臨床試驗項目由醫藥企業發起。

不過迄今為止，尚未有一款CAR-T療法通過了國家食品藥品監督管理總局的審批，獲得上市的。

前景誘人，資本熱捧近一兩年，從事 CAR-T 細胞療法的相關企業接連獲得大額融資。

去年3月，藥明巨諾完成9000萬美元(約合人民幣5.71億元)A輪融資，同一時間，科濟生物完成6000萬美元(約合人民幣3.81億元)Pre-C輪融資。藥明巨諾成立于2016年，是全球腫瘤細胞免疫療法巨頭Juno與藥明康德在中國合資建立。

去年11月26日，上海細胞治療集團完成了2.75億元人民幣的C1輪融資。三周后的12月18日，該集團宣布完成C輪9.25億元人民幣的融資，成為迄今國內細胞治療行業完成的規模最大的一次融資。2019年1月23日，藝妙神州獲得1.4億元C輪融資。

毋庸置疑，細胞和基因療法有著巨大的臨床應用前景，但不可否認的是，其同時還伴有較大的安全性和不確定性風險。此前，一名患者在臨床研究中因細胞因子釋放綜合征而死亡，法國生物醫藥公司Cellectis正在進行的通用型CAR-T細胞療法臨床I期研究被FDA緊急叫停。

而基因療法主要面臨著效果持久性和罕見的脫靶風險兩方面質疑。去年底爆出的賀建奎違法違規“基因編輯嬰兒事件”，則讓國內剛剛起步的基因療法蒙上了一層陰影。

剛剛召開的省部級主要領導干部堅持底線思維、著力防范化解重大風險專題研討班開班式上，習近平總書記特別提到要圍繞“人工智能、基因編輯、醫療診斷“等領域，加快推進相關立法工作。

接下來，細胞和基因療法將如何發展和管理，這對全球的監管部門都是挑戰。

審批加速，監管緊隨近日，美國FDA負責人Scott Gottlieb博士和生物制品評估和研究中心(CBER)Peter Marks博士發表聲明，對今后一個時期細胞和基因療法的發展前景進行了展望，并計劃在2019年制定實施多項政策指導文件，以推進安全有效的細胞和基因療法研發。

從他們的聲明中，可以一窺新的一年細胞和基因療法的發展動向，以及在該領域監管上，FDA如何試圖在效率和效果上取得平衡。

上述聲明指出：“FDA正在見證進入早期研發階段的細胞和基因療法產品數量激增，證據是研究性新藥(IND)數量大幅攀升。”目前FDA已經累計接收了超過800份細胞或基因療法的IND申請，據此推測，預計到2020年，FDA每年將接收超過200份IND申請。FDA根據對現有產品管線以及在研產品的臨床成功率的評估，預計到2025年每年將批準10-20個細胞和基因療法產品。

Scott Gottlieb博士和Peter Marks博士認為，細胞和基因療法領域的現狀，同上世紀90年代末抗體藥物研發加速的轉折點非常相似。“這反映了相關技術的研發及其促進人類健康上的應用，迎來了轉折點。這就像是上世紀90年代后期抗體藥物開發加速的時期，以及單克隆抗體已成為現代主流的治療方案。”

聲明中說，為應對IND申請數量激增的局面，FDA計劃雇傭至少50名新的臨床評估員，負責對細胞和基因療法臨床研究、研究開發和審核評估的監管。

除了增加人手、擴大評估團隊，FDA還計劃在2019年制定新的政策指南并采取其它措施，以加速細胞和基因療法審核審批。聲明中說：“首先，我們將發起機構合作，最大限度發揮現有加速推進計劃作用，包括再生醫學高級療法認定和加速審批。我們相信，在嚴重或危及生命病癥的治療上，相較現有療法更具優勢的基因治療產品，加速審批通路將提供獨特機會。”

打擊有嚴重潛在危害的研發上述聲明還說，FDA計劃針對有效產品研發的不同領域制定一系列臨床指導文件。其中包括，針對血友病等遺傳性血液疾病的研發制定具體指導文件，并允許個體研究人員按照共同的制造方案和標準匯集臨床數據。

此外，FDA還計劃針對某些神經退行性疾病的基因療法產品研發制定指導文件。聲明指出，FDA還計劃制定文件，對CAR-T療法的研發和使用作出政策指導，對檢驗CAR-T產品安全性和有效性的技術和檢測作出指導。該機構表示將探索如何在不進行新的臨床研究的情況下引入新的CAR-T療法制造技術和創新。

FDA還計劃采取措施，讓細胞和基因療法趨利避害。一方面，針對逃避監管問題，聲明說，“該領域的一些人正在進行產品研發，這些產品應進行上市前批準，然而他們卻游離于合規監管之外開展研發，有些情況下這些產品對患者構成嚴重的安全隱患。”對此，FDA計劃在2019年采取新的執法措施，以打擊對患者構成嚴重潛在危害的違法產品研發行為。

另一方面，納入加速審批的“快車道”，可以加快加深相關產品上市后的臨床研究進程。設計這一機制的主要考慮是，鑒于基因療法產品的主要風險來自于療效的持久性和潛在的脫靶效應，很難在獲批上市前進行足夠大的臨床試驗來探究產品的安全風險，而上市后研究有助開發并獲得更龐大的數據集，以及時解決這些理論上存在的安全風險。