為什么腦部放療后會覺得自己“變笨了”？| 腦科學科普專欄34期

【腦科學科普】專欄

第034期

# 腦海Yeah 第 41 期 #

文 | 李小鈺

臨床上，放療(radiotherapy,RT)、化療(chemotherapy) 和手術是治療原發性和轉移性腦腫瘤的一線治療方法[1]。但是有大量的臨床研究表明放療會引起一定程度的腦損傷[2]。研究顯示，在放療后的急性期(幾天至幾周)，病人會有不同程度的腦水腫、頭痛、困倦等表現；在放療后的幾個月內，病人會有不同程度的髓鞘脫失，困倦、注意力不集中、短期記憶缺失等表現；在放療后的幾個月至幾年內 ，病人會表現出不同程度的腦血管畸形、髓鞘脫失、膠質細胞增生、腦白質壞死以及認知損傷，更嚴重的甚至會引起癡呆和死亡[3]。放療就像一把“雙刃劍”，在緩解腦腫瘤的同時也產生了一定的副作用，這在影響病人長期生活質量的同時也會引起相應的社會經濟負擔。

雖然一系列研究都表明放療會引起認知損傷，但其背后的神經生物學機制仍不清楚。為了解決這個問題，來自加州大學Irvine分校的Munjal M. Acharya課題組通過小鼠模型對該問題進行了深入的研究[4]。

首先，研究者們將C57小鼠分成了兩組，分別給予0Gy或9Gy的y射線輻照，并對輻照后小鼠進行了組織學水平的檢測。結果顯示，在輻照后早期（1周內），海馬區炎癥相關基因（Il1a,Lcn2,Serping1,Serpina3n,Amigo2,C1q,Tnfa）和膠質細胞增生相關基因（Serping1, P21, Amigo2, Tnfa, C1q）都明顯上調。其中IL1a, Lcn2 和Serpina3n的RNA水平在輻照后六個月仍然顯著高于對照組，這說明腦部放療造成的影響是長期的（圖1）。

圖1:RT引起腦內炎癥相關基因和膠質細胞增生相關基因表達水平改變

阿爾茲海默癥患者也經常伴有認知損傷的表型。2016年Soyon Hong等人發現抑制小膠質細胞中C1q可以抑制小膠質細胞的吞噬功能，進而減少阿爾茲海默癥小鼠腦內的突觸丟失（圖2）[5]。那么C1q在RT引起的認知損傷中起怎樣的作用呢？

圖2: 敲除小膠質細胞上C1q可減少突觸丟失

通過免疫組織學染色的方式，研究者們發現輻照會引起小膠質細胞中C1q表達上調（圖3）。因此研究者們通過Cx3cr1CreERT2::C1qFlox/Flox小鼠特異性敲除小膠質細胞中的C1q，并對輻照后1個月的小鼠進行了行為學和組織學的檢測。結果發現在新位置識別實驗中，特異性敲除小膠質細胞中的C1q可以改善輻照引起的認知損傷（圖4），并且可以在一定程度上緩解輻照引起的突觸丟失（圖5）。

圖3: IR后小膠質細胞中C1q表達上調圖4: 特異性敲除小膠質細胞中的C1q可以緩解輻照引起的認知損傷?圖5: 特異性敲除小膠質細胞中的C1q減少突觸丟失

因此，臨床相關的放療會引起補體異常激活進而導致腦損傷并引起認知損傷。而選擇性敲除小膠質細胞中的補體C1q可以改善輻照引起的認知損傷、突觸丟失和神經炎癥，這也為臨床上治療放療引起的認知損傷提供了潛在靶點。或許在不久的將來，放療患者們就再也不用深受其害啦！

參考文獻

[1]? Carroll J E, Bower J E, Ganz P A. Cancer-related accelerated ageing and biobehavioural modifiers: a framework for research and clinical care [J]. Nat Rev Clin Oncol, 2021.

[2]? Schagen S B, Tsvetkov A S, Compter A, et al. Cognitive adverse effects of chemotherapy and immunotherapy: are interventions within reach? [J]. Nature Reviews Neurology, 2022.

[3]? Greene-Schloesser D, Robbins M E, Peiffer A M, et al. Radiation-induced brain injury: A review [J]. Front Oncol, 2012, 2: 73.

[4]? Markarian M, Krattli R P, Jr., Baddour J D, et al. Glia-Selective Deletion of Complement C1q Prevents Radiation-Induced Cognitive Deficits and Neuroinflammation [J]. Cancer Res, 2021, 81(7): 1732-44.（本文原文）

[5]? Hong S, Beja-Glasser V F, Bianca M. Nfonoyim, et al. Complement and microglia mediate early synapse loss in Alzheimer mouse models [J]. Science, 2016, 352(6286): 712-6.? ? ? ??

腦科學轉化研究院

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